生长的准确控制是确保器官大小以及机体健康的基础。有许多信号通路通过调节细胞增殖和死亡进而决定器官的大小。但是感知发育中的器官何时达到适当大小并指示停止进一步生长的机制仍然不清楚。其中Hippo信号通路是最广为研究的与生长相关的信号转导途径。Hippo信号通路通过其下游转录辅助激活因子Yap（果蝇中的是Yorkie，Yki）以及Taz（果蝇中是Scalloped，Sd）和其他转录因子结合调节基因表达【1】。一直以来，Hippo信号通路都被认为调节器官的正常生长，指导细胞何时开始增殖以及何时停止增殖。如果想要实现这一功能，Hippo信号通路需要符合三个要求：其一，Hippo信号通路是正常生长所必须的；其二，Hippo信号通路的活性受到调节且与细胞增殖相关；其三，驱动Hippo突变体过度生长的遗传程序与正常生长的类似。与这一模型相一致的是，失去Yki会导致眼睛和翅膀变小，Yap/Taz/Yki的过度激活会导致细胞过度增殖【2-3】。然而，一些研究结果并不符合该模型，比如Yap/Taz突变型肝细胞和Sd突变型成虫盘细胞仍然可以增殖【4-6】。为了对这一争论进行明确，比利时鲁汶大学 Georg Halder研究组在Science发文题为Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth，发现Hippo信号通路的功能并非指导器官的正常生长而是作用于异常生长，从而纠正了一直以来领域内对于Hippo信号通路功能的误解，需要对Hippo信号通路的功能进行重新评估。Hippo信号通路高度保守，核心包括激酶级联信号，其中Mst1/2激酶激活Lats1/2，然后通过磷酸化抑制Yap/Taz/Yki。Hippo信号通路的活性由不同的生化信号和机械信号调节，整合细胞形状、细胞粘附等多种信息。为了对Hippo对于器官生长中的作用进行评估，作者们选择了小鼠肝脏以及果蝇的成虫盘作为研究模型，这两个都是Hippo信号通路以及器官生长的经典研究范式。首先作者们分析了Hippo信号通路删除后在小鼠肝脏中的表表型，作者们使用了在E10.5天之前的Alfp-Cre品系，该品系在肝细胞分化开始和肝细胞广泛增殖之间进行表达。作者们发现敲除Yap/Taz之后，出现了明显的肝脏损伤表型，但是肝脏的大体形态、肝脏与体重的比例、肝细胞的大小和数量均正常（图1）。因此，Yap和Taz并不是肝细胞增殖所必须的，而是肝细胞分化过程中所必须的。在果蝇中，成虫盘中Yki的缺失会导致眼睛以及翅膀变小，但是这一表型不仅仅来自Hippo信号通路的突变，还来自于管家基因的突变。因此，Yki的缺失并不能解释Yki是指导成虫盘增殖的信号来源。因此，作者们将果蝇中的研究目标集中在了转录因子Sd，过度激活的Yki需要Sd存在才能导致过度生长。但是作者们发现Sd缺失的成虫盘细胞能够存活并增殖。先前的研究曾发现Sd在Yki缺失的情况下作为转录抑制因子发挥作用，在没有Yki的情况下，Sd抑制细胞生存的基因，Yki突变细胞死亡，而在Sd单突变或者Yki与Sd同时突变的情况下，Sd的抑制活性被解除，所以Sd缺失并不影响细胞生长（图1）。这些结果表明Hippo信号通路的输出对小鼠肝脏以及果蝇成虫盘的发育增殖并不是必须的。进一步地，作者们对于Yap/Taz/Yki活性与细胞增殖之间的关系进行的探究，发现其转录活性与细胞增殖无关。Yap/Taz/Yki在小鼠肝细胞以及果蝇成虫盘细胞中过度激活会导致过度生长，但并没有重新激活祖细胞程序。最后作者们通过在果蝇中进行功能性筛选，发现了Hippo信号通路的靶基因均是异位过度生长所必须的，而不是正常生长所必须的。总的来说，作者们的工作表明Hippo信号并不指导正常的器官生长，其过度激活所导致的过度生长是Yap/Taz/Yki功能获得性表型。Hippo信号通路参与了细胞对机械应变的反应以及形态受到挑战细胞的分化和稳态来发挥功能。该工作纠正了长期以来对Hippo信号在器官生长中的作用的误解，对于Hippo信号通路在再生以及癌症方面的功能需要重新审慎面对。原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.abg3679
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