首次！同期2篇Nature揭示线粒体代谢物与炎症之间的关联

线粒体是我们细胞的功能单位，为细胞的运作完成重要的任务，即化学反应。这些任务之一是产生细胞生长和繁殖所必需的能量。

如果线粒体中的某些化学反应发生变化，疾病就会发生。

例如，三羧酸循环（Krebs cycle）是线粒体中最重要的代谢途径之一。三羧酸循环中的延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）缺乏会导致人类出现一种侵袭性的肾癌。

FH的缺乏将导致延胡索酸分子的积累，从而促进了癌症的发展。因此，延胡索酸被认为是一种致癌代谢物（oncometabolite）。

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和德国科隆大学等研究机构的研究人员首次揭示了一种线粒体代谢物与炎症反应的激活之间的联系。

相关研究结果于2023年3月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”。

（DOI: 10.1038/s41586-023-05770-w）

在这项新的研究中，研究人员开发了一种新的小鼠和细胞模型，以加深对侵袭性肾癌的理解。在这些模型中，科学家可以控制FH基因的沉默。

✔ 通过结合高分辨率成像技术和精确的生化实验，研究人员发现，延胡索酸盐会导致线粒体损伤。

✔ 这使得线粒体的遗传物质释放到称为线粒体源性囊泡（mitochondrial-derived vesicles）的小泡中。

✔ 这些充满线粒体DNA (mtDNA)和RNA (mtRNA)的囊泡触发免疫反应，最终导致炎症。

Frezza教授说:“我们的研究首次显示了线粒体代谢物与炎症发作之间的相关性，而炎症可能是癌症和自身免疫性疾病的触发因素。基于这些发现，我们现在可以研究治疗患者的新方法，这将有望导致未来治疗癌症患者的新治疗策略的发展。”

此外，值得一提的是，Nature上同期发表的另一篇文章：Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity，在巨噬细胞中描述了类似的机制。

由Luke O 'Neill教授领导的都柏林三一生物医学科学研究所的一个研究小组与Christian Frezza的研究小组合作完成。

在该研究中，研究人员发现巨噬细胞线粒体释放的线粒体RNA（而不是DNA），是炎症的主要触发因素。

（DOI: 10.1038/s41586-023-05720-6）

在该研究中，利用代谢组学和同位素示踪，研究人员发现脂多糖（LPS）刺激能诱发炎症性天门冬氨酸-精氨酸流动，使得细胞质的延胡索酸水平升高。

为了研究延胡索酸上升带来的下游生物效应，研究人员分别通过(1)加入FH抑制剂FHIN1；(2)条件性敲除FH；(3)加入延胡索酸类似物（DMF），来提高细胞内的延胡索酸含量，虽然DMF与内源延胡索酸的结构和亲电反应性不一致，但研究人员希望借此来探究延胡索酸的活性是否来源于其对某些靶蛋白的共价修饰。

在对细胞代谢过程的影响上，研究人员发现FH的敲除与其抑制剂FHIN1的加入有着类似的表型，而DMF由于并不能影响细胞呼吸过程，因此在活性氧水平、线粒体膜电势等方面并未表现出明显的变化。

在对细胞因子表达水平的影响上，研究人员发现DMF的处理与FHIN1的处理有着类似的表型，例如TNF表达量的上调以及IL-10表达的下调，当作者加入能够与延胡索酸和DMF共价反应的分子N-乙酰半胱氨酸后，他们发现FHIN1和DMF对IL-10的抑制效果均显著缓解，这暗示延胡索酸对IL-10水平的下调过程很可能是共价翻译后修饰介导的。

研究人员在使用FHIN1抑制FH后的RNA测序结果中，注意到IFN β水平的上调，且DMF的处理并无此效果。

考虑到前面的研究中发现FH的抑制会改变线粒体膜电势等参数进而导致线粒体应激，且线粒体应激过程被报道会将线粒体内的核酸释放到细胞质中，被胞质中的cGAS，RIG-I等核酸感受器蛋白识别进而促进免疫激活。

后续，研究人员经过验证发现线粒体释放的ssRNA，dsRNA以及它们被胞质RNA感受器RIG-I的识别在该过程中起主要作用，该现象随后也在LPS刺激晚期的巨噬细胞中被观察到。

总之，该研究发现巨噬细胞激活后延胡索酸水平的上升能够促进线粒体释放RNA，进而介导胞质内的免疫响应，为代谢物参与免疫调控过程提供了新的认识。

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炎症性巨噬细胞与多种自身免疫性疾病相关。在该研究中，研究人员还发现FH在败血症模型中被抑制，败血症是一种经常致命的系统性炎症，可能发生在细菌和病毒感染期间。同样，在狼疮患者的血液样本中，FH显著降低。

'Neill教授说，以前没有人发现FH与炎性巨噬细胞之间的联系，我们认为这一过程可能是治疗狼疮等使人衰弱的疾病的靶点，狼疮是一种严重的自身免疫性疾病，会损害身体的几个部位，包括皮肤、肾脏和关节。

联合第一作者Christian Peace补充道:

“我们已经在FH和介导炎症性疾病的细胞因子免疫蛋白之间建立了重要的联系。我们发现，当FH被抑制时，线粒体释放RNA，RNA可以与关键蛋白“MDA5”和“TLR7”结合，并触发细胞因子的释放，从而恶化炎症。这一过程有可能成为治疗的目标。”

因此，在这些疾病中恢复FH或靶向MDA5或TLR7，为迫切需要的新型抗炎疗法提供了令人兴奋的前景。

这两篇文章分别从肾癌中FH突变导致的延胡索酸上升，以及巨噬细胞激活过程中延胡索酸的积累两个角度出发，最终均发现了延胡索酸促进线粒体DNA/RNA的释放进而激活免疫过程的机制。

参考来源：

【1】Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production，DOI: 10.1038/s41586-023-05720-6

【2】Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity，DOI: 10.1038/s41586-023-05770-w

【3】Mitochondrial molecule controls inflammation，DOI: 10.1038/d41586-023-00596-y

【4】How a metabolite causes inflammation and disease

转载自微信公众号：中洪博元生物