2016.12.10黄曌分享通过靶向髓细胞中的PI3Kγ来克服免疫检查点治疗中肿瘤细胞的耐药问题的故事

　　癌症的治疗一直是科研工作者致力解决的难题，本文所阐述的是癌症免疫疗法的新进展。免疫疗法致力于通过增强自身免疫系统对癌细胞的杀伤来达到治愈癌症的目的，在人体免疫系统与癌症的斗争过程中，癌细胞由于突变可以表达PD-L1等分子于其表面，与T细胞的PD-1结合后抑制T细胞的激活，从而削弱了淋巴细胞对于癌细胞的杀伤，而这些免疫细胞的浸润，反而分泌趋化因子等造成炎症微环境，加速了癌组织的发展的进程。目前经典的免疫检查点疗法是通过PD-1或CTLA-4等单克隆抗体与T细胞的PD-1或CTLA-4等抑制性受体结合，阻断癌细胞对Ｔ细胞的抑制作用。

　　然而在实际使用中，免疫检查点法常伴随着肿瘤细胞的耐药性的出现，具体的机制较复杂，有待于进一步探究。本文中，作者通过实验，力图阐明髓细胞中的PI3Kγ与肿瘤免疫检查点治疗耐药的关系。相关结论和研究过程如下：

1.    免疫检查点治疗耐药与免疫抑制性髓细胞浸润的肿瘤微环境有关

   在乳腺癌细胞4T1和黑色素瘤细胞系B16中进行免疫检查点治疗，发现4T1效果不明显，而B16较明显。作者认为造成差距的原因可能是肿瘤微环境的不同，于是想B16细胞系中加入GMCSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子），发现B16对免疫检查点治疗变为不敏感。进一步的流式分析发现耐药细胞系中髓细胞较多而CD8+T细胞较少，耐药模型中PD-1和GrzB水平下降。通过CFSE分析发现CD8+细胞增殖减少。

   文献表明，PI3Kγ在髓细胞中高表达，并且与肿瘤生长有关，因此接下来作者对于PI3Kγ进行了研究。

2.    PI3Kγ选择性抑制剂可以抑制免疫耐药肿瘤的生长于转移，并且与髓细胞浸润相关

   选取PI3Kγ选择性抑制剂IPI-549来处理耐药细胞系，发现其对于耐药细胞系有明显抑制作用，但是对不耐药肿瘤细胞系没有明显效果，同时对于耐药细胞系的转移也有抑制作用。通过流式发现，肿瘤相关巨噬细胞总量变化不明显，但是其多从免疫抑制性M2型转为炎症性M1型。接下来的qPCR的结果印证了这一结果。说明该抑制剂通过改变巨噬细胞的类型来达到抗耐药的效果的。同时IPI-549能逆转髓细胞对胞毒性T细胞的抑制。

3.    减少髓细胞浸润与增强T细胞活性有关

   经过IPI-549处理后，肿瘤细胞系GrzB和PD-1水平升高，但是对于Rag敲除的T细胞缺陷小鼠却无效，说明该疗效最终通过T细胞发挥对于肿瘤细胞的杀伤。

4.    药物联用

   实验发现IPI-549与免疫检查点治疗药物联用比单用药物疗效更好，其中与PD-1和CTLA-4三药联用效果更好。从而为临床治疗提供了一个新的治疗和用药思路。