2016.12.24孙岩分享甲状腺激素通DAPK2和SQSTM1依赖的自噬途径抑制肝癌发生的故事

2016.12.24，孙岩向大家分享了“Thyroid hormone suppresses hepatocarcinogenesis via DAPK2 and SQSTM1 dependent selective autophagy”故事

近年来的研究揭示了甲状腺激素通路与肝癌发生的相互联系，而具体的分子机制的研究还不是很透彻。本文作者通过一系列研究揭示了甲状腺激素T3可以通过磷酸化SQSTM1激活DAPK2诱导选择性自噬，进而抑制DEN诱发的肝癌发生过程。具体研究历程如下：

1.    甲状腺激素抑制小鼠中DEN诱导的肝癌发生

通过在三个小鼠模型中的实验，作者发现甲减小鼠出现了肝脏肿瘤结节，同时甲亢小鼠GPT水平最低，γ-H2AFX和磷酸化STAT3的水平也较低，说明甲状腺激素可以抑制肝癌。

2.    T3-THRs诱导的自噬抑制DEN介导的肝癌发生

进一步实验发现T3-THRs途径可以诱导自噬，并且出现自噬后肝脏肿瘤结节水平减少。说明自噬也与其相关。

3.    T3激活的自噬抑制DEN诱发的肝损伤、DNA损伤和HCC增殖

通过CQ和shAtg7两种手段来阻断自噬，发现对GPT和γ-H2AFX的水平均有影响，说明自噬抑制肝损伤、DNA损伤和HCC增殖。

4.    T3在肝脏细胞中对DAPK2表达的影响

通过RT-PCR和WB检测到经过T3处理后，肝脏细胞DAPK2水平升高，并且关联程度较高，在甲亢小鼠中发现DAPK2水平省，通过chIP实验的结果也说明了这一结论。

5.    T3在肝细胞中通过DAPK2诱导自噬

加入DAPK2后，LC3斑点增多，而shDAPK2的对照则减少。

6.    T3在肝细胞中通过DAPK2促进SQSTM1磷酸化来调节选择性自噬

通过WB等技术进一步说明T3的作用机制。

7.    DAPK2诱发的自噬抑制DEN介导的基因组损伤和细胞死亡

8.    THR-DAPK2通路在恶性肝癌中表达降低