2017.04.15 黄曌分享“用HIF-2拮抗剂靶向肾细胞癌”的故事

德州大学西南医学中心的研究人员发现有一类叫做HIF-2α抑制剂的新药物比目前肾癌的标准治疗药物舒尼替尼更加有效和有更好的耐受性。研究人员通过从20名患者身上移植的小鼠转移癌临床前试验，表明HIF-2α抑制剂PT2399在一半的肿瘤中抑制癌症。

什么是HIF-2α抑制剂  HIF-2一类的HIF是低氧诱导因子，作用是让体细胞适应低氧环境。HIF激活促进血管形成、氧输送和养分有效利用的程序。肾癌细胞操纵相同的系统来刺激它们生长。HIF-2也出现在其它类型的癌症中，包括致命的脑肿瘤——胶质母细胞瘤和肺部恶性肿瘤中最常见的类型——非小细胞肺癌。HIF-2α抑制剂通过抑制HIF-2起作用，其中包括下调促进肿瘤生长所需的血管形成的血管内皮生长因子。不同于现有的VEGF抑制剂，HIF-2α抑制剂阻断肿瘤中的VEGF，因此不会引起心脏毒性或高血压。

新HIF-2α抑制剂的发现  研究者比较了HIF-2α抑制剂和舒尼替尼，发现HIF-2α抑制剂更活跃，能够更有效地对抗肿瘤进展。此外它有更好的耐受性，舒尼替尼治疗的小鼠体重低、身体弱，而HIF-2α抑制剂治疗的小鼠体重却在增加。研究者发现有一系列肿瘤不响应HIF-2α抑制剂。这一系列肿瘤的生物标记物是可以确定的。一经查实，将有助于确定哪些患者更有可能从HIF-2α的治疗中获益。

HIF-2α抑制剂是怎样来的  1997年德州大学西南医学中心的研究人员StevenMcKnight博士和David Russell博士发现了EPAS1基因编码的蛋白质，也被称为HIF-2α，是HIF-2的主要组件。之后Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士花了十多年时间解决了HIF-2α结构。2009年，研究人员发现了一个关键的位点，药物可以在此结合并关闭HIF-2α活性。利用Simmons癌症研究中心高通量的筛选，科学家测试了20万种以上的化学物质来看看哪些可能干扰HIF-2。他们鉴定出了一些潜在的类似药物的化合物。最有前途的化合物被授权Peloton治疗公司。Peloton治疗公司是McKnight博士和德州大学西南生物中心校区共建的公司。2014年，第一个HIF-2的抑制剂，叫做PT2385的口服药物，进入晚期或转移性肾透明细胞癌患者的临床试验。研究者们将进一步寻找生物标志物，以确定最有可能响应HIF-2α抑制剂的患者的分子特征是什么，以及预测肿瘤逃避药物影响的途径。