2017.06.03 黄曌分享“BRAF突变黑色素瘤抵抗靶向治疗的新机制”的故事

美国麻省总医院的一支研究团队发现BRAF突变的黑色素瘤抵抗靶向治疗的一个新机制。该文章报告称两个负责调节细胞分裂的基因出现失活突变会导致本来已经被BRAF抑制剂药物阻断的肿瘤生长信号途径出现重新激活。

在寻找药物抵抗机制的过程中，研究人员首先对病人出现药物抵抗前后的肿瘤样本进行了全外显子测序。对比之后在肿瘤抑制基因STAG2上发现了一个突变，STAG2及其同家族的STAG1和STAG3的编码产物参与形成cohesin复合体，负责调节细胞分裂的关键事件——染色体分离——也可能在基因表达的调控过程中发挥作用。之前已经有研究发现包括STAG2在内的一些cohesin复合体基因在其他一些癌症类型中存在突变。这些基因的产物如何在癌细胞中发挥肿瘤抑制功能目前仍未确定。

研究人员在存在治疗抵抗的黑色素瘤细胞系中检测了STAG蛋白家族的表达情况，发现在一些细胞系中STAG2和STAG3存在表达下降，其中一些细胞系同时对BRAF和MEK抑制剂具有抵抗特性。研究人员找到了可能与治疗抵抗相关的STAG2基因突变，但是在他们的体系中找不到任何可能的STAG3突变，回顾之前发表的一项BRAF抑制剂治疗的研究发现在治疗前样本中存在一些STAG3突变，而携带这些突变的肿瘤会在治疗之后很快出现抵抗。

随后研究人员利用黑色素瘤细胞系和肿瘤移植小鼠模型发现敲低任何一种蛋白的表达都能降低对BRAF抑制剂的敏感性，这种作用由MAPK信号途径的重新激活所介导。与之相比在BRAF突变的黑色素瘤细胞中增加STAG2和STAG3的表达能够增加BRAF抑制剂药物vemurafinib的治疗有效性。