2017.07.08 刘远分享“NRF2 Promotes Tumor Maintenance by Modulating mRNA Translation in Pancreatic Cancer”

提高机体的抗氧化剂水平往往会抑制癌症。然而，冷泉港实验室的一个研究小组在一系列复杂的实验中证实，在胰腺细胞癌变的过程中或已经癌变的胰腺细胞最不愿干的事情就是提高抗氧化剂的水平。这一研究在线发表在《细胞》（Cell）杂志上。

Tuveson、Chio和研究小组的其他成员在对实验室中培养的胰腺细胞完成了一些实验后提出了一种策略，并在胰腺癌动物模型中测试了一些新的治疗方法。利用一组胰腺类器官—从胰腺癌患者和健康胰腺处取得的胰腺细胞的球形团块，他们观察了当完全除掉NRF2时发生的事情。他们对正常、癌变前和恶性的胰腺类器官进行了测试。癌变前类器官携带着一些kras基因突变，kras基因在几乎所有的人类胰腺癌中异常。恶性类器官携带着这一kras基因突变和使得强大的肿瘤抑制基因p53失活的一种突变。在大多数恶性肿瘤中都可以看到这种突变与kras突变一起。这些实验提供了一个至关重要的线索：研究小组看到当缺失NRF2时，细胞中将来自基因的信息翻译为蛋白质的机器对氧化剂和抗氧化剂之间平衡的波动非常敏感。重要地是，在正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响。

研究小组提出了一种二药鸡尾酒，他们将鸡尾酒传送到胰腺癌模型小鼠体内。其中一种药物AKT抑制剂旨在抑制促成蛋白质合成的翻译起始。另一种药物BSO抑制了谷胱甘肽合成。单给予AKT抑制剂只在小鼠模型和人类患者中产生了轻微的生存利益。通过联合它们与BSO，能够生成协同作用，提高它的疗效。事实上，这一策略模拟了当他们在癌细胞中敲除NRF2或降低其水平时生物化学上发生的事件。这是让BSO搭乘AKT抑制剂便车的理论基础。