2018.06.02 金萍分享“KLHL22激活氨基酸依赖的mTORC1信号通路来促进肿瘤发生发展”的故事

　　北京大学分子医学研究所/北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组在Nature杂志上发表了题为KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing的论文，围绕GATOR1对mTORC1的抑制是如何被解除这一重要科学问题进行了阐述。研究表明，GATOR1复合物的关键亚基DEPDC5的蛋白稳定性受CUL3-KLHL22泛素连接酶调控，揭示了KLHL22对mTORC1的重要调控作用，并且该调控机制在物种中具有高度保守性。此外，该研究还通过小鼠肿瘤模型证明了KLHL22是一个通过激活mTORC1起作用的致癌基因，同时也是乳腺癌的一个潜在的治疗靶点。

　　由于过去有不少研究表明，在许多物种中，抑制TORC1与延长寿命有很好的关联性。在该研究中，证明了KLHL22在调控TORC1信号通路中进化上的保守性之后，利用相关的线虫突变体是可以很容易检测KLHL22的同源蛋白对寿命的调节作用。研究发现，线虫突变体mel-26（KLHL22的同源基因）确实显著地延长了寿命。

　　在阐明KLHL22除了在调控长寿方面的功能之后，研究人员又通过公开的数据库Oncomine发现在多种乳腺癌细胞系中KLHL22的表达水平相比于正常组织是显著升高的，进一步通过和北大肿瘤医院合作发现拿到的所有乳腺癌病人的肿瘤样品中KLHL22都高表达，相应的DEPDC5（GATOR1复合物的关键亚基）表达下降，然后通过系列实验证明了在乳腺癌细胞系中敲除KLHL22后能够抑制氨基酸激发的DEPDC5蛋白的降解，当然最终的机构也是抑制了肿瘤细胞的生长。