2018.06.09 周立分享“癌细胞会利用“芥末受体”免受活性氧损害TRPV1”的故事

　　曾经有研究发现，某些癌症特别是肺癌和乳腺癌中TRPA 1的表达水平异常高，但为什么他们这样做至今仍不清楚。

　　哈佛医学院的研究人员在5月24日发表的一项研究中指出，肿瘤细胞利用TRPA1作为一种独特的防御机制来对抗活性氧( ROS )，这是细胞代谢的有毒副产品。这是一个有意思的发现，肿瘤细胞选择的这种神经蛋白通道，与多种类型癌症相关，能够保护自己免受氧化应激的影响。研究小组的分析显示，TRPA1通过抑制程序性的自我破坏，使癌细胞能够耐受升高的活性氧( ROS )，而程序性的自我破坏会严重损伤细胞或造成应激反应。他们发现TRPA1的表达受细胞途径的调节，细胞途径还产生能中和ROS的抗氧化剂。抗氧化剂和TRPA1似乎是相辅相成的，以增加肿瘤的生存。哈佛大学路德维希癌症中心的联合主任Brugge说:“我们的研究结果表明，TRPA1也可能是一个很有希望的抗癌新疗法的目标。”在阻断小鼠TRPA1活性的实验中，可通过其抑制肿瘤生长并使癌细胞更容易接受化疗。Brugge指出，针对TRPA1的药物正在开发中，其中一些正在进入临床试验，用于治疗各种疾病，包括哮喘和疼痛。

什么是活性氧（ROS）？

　　每一个细胞都利用氧气为生命所必需的代谢过程提供能量，但新陈代谢也产生ROS，这是一种基于氧气的化学物质，具有很高的反应活性，对细胞结构有潜在的危害。因此，细胞必须小心管理活性氧以防止细胞损伤或死亡。这对癌细胞尤其重要，癌细胞在增殖和转移时积累大量ROS。

    Brugge实验室的HMS细胞生物学讲师高桥在以前的研究表明，活性氧可以激活神经元中的TRPA1。为了研究癌症中的这种联系，Brugge、高桥和同事们在实验室条件下，将人的乳腺癌和肺癌细胞培养成模仿肿瘤自然结构的三维球体。他们发现球体内部的ROS水平明显高于表面，但这种差异对细胞存活几乎没有影响。然而，当TRPA1被阻断时，球体内部的癌细胞开始死亡，并在几天内被清除。研究小组的分析显示，钙离子通过TRPA1的涌入会触发一系列细胞信号，抑制程序性细胞死亡。他们发现TRPA1的表达是由NRF2诱导的，NRF2是一种控制抗氧化剂产生的转录因子。当暴露于高水平的活性氧时，癌细胞似乎依赖NRF2激活抗氧化剂的产生，并通过TRPA1防止程序性细胞死亡。研究作者高桥说:“细胞程序增加抗氧化剂的产生，同时也激活了这种独特的依赖TRPA1的防御机制，使癌细胞能够耐受增强的ROS水平。这两种截然不同的途径共同作用，以帮助肿瘤生存和适应氧化应激。"在移植了人乳腺癌肿瘤的小鼠中，研究人员表明用药物阻断TRPA1可以减缓肿瘤生长。TRPA1的抑制也增加了癌细胞对化疗药物的敏感性，化疗药物通过促进程序性细胞死亡而杀死肿瘤。当联合给药时，TRPA1阻滞剂和化疗合用可以显著减小肿瘤大小。由于其在痛觉和哮喘中的中心作用，许多研究工作和临床试验正在进行，以开发能够安全有效地抑制TRPA1活性的小分子。总之，研究人员说，TRPA1可能是抗癌治疗的诱人靶点。

　　例如，在肺癌中，辐射是一种重要的主要治疗方法，它通过向癌细胞注入ROS来杀死癌细胞。但是表达TRPA1的癌细胞可能能够更好地耐受放射治疗。“抑制TRPA1活性和降低这种防御能力可能使TRPA1阳性肿瘤更容易受到辐射，”她补充说。“我们认为，如果真的开发出好的TRPA1抑制剂，这可能是一种可能的首次使用方案。 "研究结果也增加了越来越多的证据，证明抵抗氧化应激对癌症的发展很重要。

    Brugge实验室先前的研究首先表明抗氧化剂有助于癌细胞在高活性氧条件下存活，特别是当细胞远离原肿瘤部位时，如转移癌，随后对细胞和动物模型的研究支持了这一观察。在人类中，抗氧化膳食补充剂的大规模临床试验没有发现补充剂对癌症有益的证据，并且在某些情况下暗示，使用它们可能会恶化结果。作者说，需要进一步的研究来更好地了解饮食抗氧化剂对癌症患者的影响，国家癌症研究所建议谨慎使用这种补充剂。高桥说:“有大量证据表明，癌细胞用来抵御氧化应激的机制可以用来提高肿瘤对现有疗法的敏感性。就TRPA1而言，抑制其活性可以阻断疼痛，这几乎总是一件好事，我们的研究突出了其在癌症治疗中的潜在临床应用。"