2018.08.04 付淑月分享“由SPOP突变导致的前列腺癌通过稳定BRD4从而赋予细胞耐受BET抑制剂的特性”的故事

BET家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT 4个成员组成,它们主要功能是作为转录辅助激活体在各种细胞过程中扮演关键角色，包括细胞周期、细胞凋亡、迁移和侵入。

BET蛋白发挥其致癌特性通过促进一些促癌蛋白表达，例如在白血病中的c-Myc，或通过促进致癌因子的转录活性，如前列腺癌中AR和ERG。从病理学上来说，BET蛋白常常过度表达并且在临床上与各种癌症有着千丝万缕的联系，因此，将它们作为治疗靶点来设计相应的抑制剂来治疗癌症是很有意义的。事实上，一些包括JQ1和I-BET在内的BET蛋白抑制剂在早期的临床试验中已经显示较好结果。但是在临床前实验中，已经发现了BET抑制剂的耐药性的模型，但是其耐药机制并不清楚。来自国哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心的Wenyi Wei团队报道了SHOP突变的细胞里，cullin3E3泛素连接酶标记BET蛋白包括BRD2、BRD3和BRD4用于泛素介导的降解。从病理学上来说，在SPOP突变导致的前列腺癌中，其无法与BET蛋白发生相互作用并促进其降解，从而导致BET蛋白的积累。因此，前列腺癌细胞株和从个体中分离出来的突变类器官，耐受BET抑制剂诱导细胞生长的抑制和凋亡。本文报道了抑癌基因SPOP影响BET蛋白稳定性，促进其降解的作用。提供了SHOP突变前列腺癌耐受BET抑制剂的分子机制。