2018.09.29 刘嘉陽分享“BAP1通过代谢调控的铁死亡抑制肿瘤”的故事

近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的甘波谊教授和贝勒医学院李蔚教授合作发表在Nature Cell Biology上发表题为BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression的文章发现，BAP1可以通过调控ferroptosis发挥其抑癌作用。

甘教授课题组的张义磊博士及李教授课题组的史偈君博士通过ChIP-seq和RNA-seq分析并鉴定出BAP1调控的H2A-K119ub 水平相关的靶基因有541个。Gene Ontology分析发现BAP1下调的基因中在氧化应激反应过程（oxidative stress response）中高富集。其中SLC7A11基因不仅在TCGA肿瘤样本中高表达，而且与BAP1水平呈现显著的负相关。更为重要的是，BAP1低表达与SLC7A11高表达联合预后要显著差于BAP1低表达和SLC7A11高表达的单一预后。这些分析提示BAP1可能通过抑制SLC7A11发挥其抑癌作用。那么BAP1又是如何通过抑制SLC7A11来遏制肿瘤细胞的生长呢？

ChIP-qPCR的结果进一步验证了野生型的BAP1而不是酶活丧失的BAP1突变体，可以降低SLC7A11基因上H2A-K119ub水平。并且，SLC7A11基因上H2A-K119的水平与RNA聚合酶的水平正相关。这表明，BAP1可以抑制SLC7A11基因上H2A-K119ub的水平及其mRNA的转录。那么，BAP1又是如何调控SLC7A11功能遏制肿瘤生长呢？

SLC7A11是细胞主要负责摄入胱氨酸（Cystine）的跨膜转运蛋白。进入细胞的胱氨酸被还原为半胱氨酸进而参与谷胱甘肽（GSH）的合成。GSH是细胞内抵抗过氧化压力的重要分子。而之前Stockwell B教授关于ferroptosis的研究文章发现，通过化学药物erastin抑制SLC7A11可以增高脂质过氧化物进而诱导ferroptosis。随后一系列体内外实验证明，BAP1通过抑制SLC7A11介导的Cystine摄入和GSH合成。而有限的GSH就会使细胞难以抵抗大量积累的过氧化物，最后促进细胞发生ferroptosis并遏制肿瘤的生长。电子显微镜高分辨的图像呈现了载体肿瘤组织的亚细胞结构，其中来源于过表达BAP1的细胞中出现了大量的浓缩化的线粒体，而这正是ferroptosis的典型结构特征。并且，ferooptosis抑制剂可以部分缓解BAP1体内抑制肿瘤生长的效应。更为重要的是，研究中检测了TCGA数据库中BAP1突变体与SLC7A11基因和ferroptosis调控的关系。检测的8个突变体中有7个突变体丧失了去泛素化酶活性的同时也失去了抑制SLC7A11和促进ferroptosis的能力，提示BAP1的泛素化酶活性、抑制SLC7A11和促进ferroptosis在肿瘤病人中的重大关联。

这一研究不仅揭示了BAP1通过调控H2A-K119ub和SLC7A11表达发挥抑癌作用的分子机制，并进一步提示ferroptosis在抑制肿瘤中的重要意义。