2018.10.27金萍分享“DUB3通过去泛素化BRD4促进BET抑制剂耐药和肿瘤发展”的故事Bromo结构域和末端结构域（BET）蛋白BRD4作为有希望的抗癌治疗靶标而出现。然而，经常发生对BET抑制剂的抗性，并且它与癌症中BRD4蛋白的异常降解有关。 华中科技大学同济医学院吴河水研究组与梅奥诊所医学院研究人员证明了去泛素化酶DUB3与BRD4结合并促进其去泛素化和稳定化。 研究结果确定了以前未被认识到的导致BRD4上调和耐药性的机制，这表明DUB3是克服癌症中BET抑制剂耐药性的可行治疗靶点。 BRD4是Bromo结构域和末端结构域（BET）蛋白家族的成员。它通过作为表观遗传“读者”起到基因反式激活的关键作用，其通过与乙酰化组蛋白的相互作用促进阳性转录延伸因子P-TEFb的募集。越来越多的证据表明，BRD4参与许多生物过程，包括细胞周期转变，细胞增殖，DNA损伤反应，自噬和记忆形成。 除了与乙酰化组蛋白相互作用外，BRD4还被证明通过以癌症类型特异性方式与转录因子物理和/或功能相互作用来促进癌症进展，例如多发性骨髓瘤中的MYC，雄激素受体（AR）等。这些发现强调BRD4是一种有前景的癌症治疗靶点。实际上，已经开发了几种特异性靶向BET蛋白Bromo结构域的小分子抑制剂，如JQ1和I-BET762，其中许多目前正处于治疗各种人类癌症的临床试验中。然而，经常出现耐药性，并且已经在不同的癌症类型中鉴定了许多潜在的机制。 最近已经显示BRD4是E3泛素连接酶SPOP蛋白酶体降解靶标。进一步的研究表明，前列腺癌相关的SPOP突变导致BRD4蛋白的降解和上调受损，从而赋予Bromo结构域抑制剂内在抗性。值得注意的是，子宫内膜癌相关的SPOP突变促进BRD4蛋白的加速降解和减少，从而使癌细胞对BET抑制剂敏感。这些发现强调BRD4蛋白异常升高是BET抑制剂耐药性发展的关键决定因素。 通过拮抗E3-泛素 - 连接酶介导的蛋白质多泛素化和蛋白酶体降解，去泛素化酶（DUB）通过从靶蛋白中去除泛素修饰来促进蛋白质稳定化。 DUB3是一种去泛素化酶，已知通过与一些致癌蛋白（如CDC5A和SNAIL）特异性相互作用并稳定其来促进多种癌症类型的细胞转化和转移。重要的是，最近在乳腺癌细胞中已经证明DUB3可被CYCLIN依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）磷酸化，并且这种磷酸化对于DUB3的去泛素化酶活性是必需的，强调DUB3是癌症治疗的可药物靶标。 在本研究中，华中科技大学同济医学院吴河水研究组与梅奥诊所医学院研究人员合作显示DUB3的表达被NCOR2-HDAC10转录抑制复合物转录抑制。在CRPC患者的子集中检测到NCOR2基因的缺失，并且NCOR2的丧失导致前列腺癌细胞中DUB3的过表达。吴河水等研究组将BRD4鉴定为DUB3的真正底物，并显示失调的DUB3通过稳定BRD4蛋白而有助于对BET抑制剂的抗性。最重要的是，吴河水等研究组进一步证明DUB3过表达赋予对BET抑制剂的抗性，并且这可以通过用CDK4 / 6抑制剂PD0332991（palbociclib）抑制DUB3来克服。
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