2018.11.03 周立分享“SET1A介导YAP的342位赖氨酸单甲基化，导致YAP不能出核从而促进肿瘤发生”的故事

　　同济大学癌症中心王平教授课题组，近日在国际知名学术期刊Cancer Cell在线发表了研究论文——SET1A-mediated mono-methylation at K342 regulates YAP activation by blocking its nuclear export and promotes tumorigenesis，从蛋白质翻译后修饰的角度阐述了Hippo通路调控的新机制及其在肿瘤发生发展中的作用。在同济大学癌症中心一流平台的基础上，此项成果的取得标志着一系列工作的开端，今后对YAP K342M敲入小鼠及SET1A小鼠模型的进一步分析，有助于进一步加深对Hippo通路调节机制的了解，同时也能为肿瘤的精准治疗提供更多思路。

     Hippo信号转导通路是近年来的研究热点，它在早期发育、器官尺寸维持、机体再生及肿瘤发生发展等过程中发挥重要作用。YAP转录辅助因子是Hippo通路的关键效应分子，其活性主要被上游激酶LATS1/2抑制。虽然YAP在肿瘤中活化很常见，但是Hippo通路基因在肿瘤中的突变频率却不高，因此导致YAP活化的分子机制还有待揭示。

　　研究人员发现，甲基转移酶SET1A同YAP相互作用并导致后者342位赖氨酸（K342）的单甲基化，该位点靠近YAP的出核序列NES，相关修饰则能够有效阻断YAP同出核转运蛋白CRM1的相互作用、导致YAP在细胞核中累积、增强YAP靶向基因的表达。功能研究进一步表明，K327M（等同人源YAP K342）敲入小鼠肿瘤易感性更高，在该小鼠中更容易诱导大肠癌的发生。同时，在大肠癌及肺癌临床样本中，SET1A同YAP K342位点甲基化修饰呈高度正相关，并能够有效预测病人预后情况。该工作将Hippo通路同重要表观遗传修饰酶联系起来，不仅揭示了一种全新的YAP调节机制，还为YAP如何在肿瘤中高度活化提供了一个完美的解释。因此，该工作不仅有很好的科学性，也有很强的临床转化意义。在科学性方面，该工作揭示了Hippo通路调控新机制；在临床转化方面，它揭示了YAP在肿瘤中活化的机制，而YAP的甲基化修饰也成为一个潜在的药物靶点。同时，在肿瘤病人预后方面，YAP K342me的表现比YAP本身更好，高SET1A及高YAP K342me能够鉴别预后最差的一类病人，相关信息有可能成为临床判断的一个重要依据。