2019.09.14 罗茂超分享“Kras/Trp53型肺腺癌治疗新靶点”的故事肺癌是全球癌症死亡的主要原因。肺腺癌（LADC）是肺癌最常见的亚型，约占40%。LADC最常见的致癌基因突变是激活Kras的突变（约30%）和Trp53的功能缺失突变（约70%）。尽管最近在针对不同类型肺癌的靶向治疗方面取得了进展，但目前还没有对Kras/Trp53型肺癌进行有效的靶向治疗。 近日，梅奥研究所发现小鼠Kras/Trp53（KP）介导的肺腺癌（LADC）的发生发展的两种途径——PKCι和非PKCι途径。这一发现，可为Kras/Trp53型肺癌的靶向治疗增添新的靶点，有望为癌症其他亚型提供更多的选择机会。 PRKCI是一种癌基因，可编码蛋白激酶C（PKCι），在LADC中经常过度表达并与不良预后相关。然而，PKCι在KP LADC肿瘤发生中的作用尚未被研究。 研究人员发现，PKCι信号通路的阻断药可抑制KRAS LADC细胞体外增殖和体内致瘤，并且慢病毒介导的Prkci基因敲除（KD）后，KP细胞的生长明显受到抑制。对此，研究小组将目光转向了PKCι-ELF3-Notch 3信号轴，这一信号轴可驱动小鼠和人KRAS LADC细胞的生长。 在此途径中，PKCι磷酸化原癌转录因子ELF 3，促进ELF 3介导的Notch3转录。Notch 3反过来激活细胞自主的Notch信号，以刺激转化生长。研究人员验证了PKCι可通过激活PKCι-ELF3-Notch 3信号轴来驱动KP肿瘤的转化生长和发生。但与KP肿瘤相比，KPI肿瘤不表现出致癌的PKCι-ELF3-Notch 3信号通路。研究小组进一步推测它们采用替代的、与PKCι无关的致癌信号通路来支持转化生长。为了鉴定这种途径，研究小组在KP和KPI肿瘤中进行了差异表达基因的总RNA测序（RNA-SEQ）和独创性途径分析（IPA）。他们发现了许多差异表达的Wnt/b-catenin途径关键基因，表明在KPI肿瘤中Wnt/β-catenin信号的差异激活。与KP相比，KPI细胞表达更高的β-catenin和β-catenin转录活性。接下来，研究小组评估了强效和选择性的β-catenin抑制剂MSAB对KP和KPI细胞的影响，发现MSAB明显的抑制β-catenin转录活性和KPI细胞生长，而对KP细胞几乎没有影响，这表明KPI细胞选择性地依赖于Wnt/B-catenin信号。  有趣的是，在KP小鼠中，BASC的扩张常被观察到邻近细支气管增生，这与这些病变是由转化的BASCs引起的观点一致。相反，KPI小鼠肿瘤主要发生在肺泡间隙，起源于AT2细胞。具体而言，BASC来源的LADC肿瘤表现为PKCι依赖性，PKCι表达升高，PKCι-ELF3-Notch3信号转导激活，而Axin 2 AT2细胞源性LADC肿瘤表现出PKCι独立，依赖Wnt/β-catenin信号。 为了测试PKCiota依赖性和独立途径引起的肿瘤对特定的癌症疗法敏感性，菲尔德博士的团队随后对人类细胞和小鼠模型进行了实验。通过实验，他们发现两种药物对腺癌亚型的影响不同，这取决于它们的潜在途径。这些结果向研究人员表明，他们可以预测这些癌症亚型对靶向治疗的反应。下一步，研究小组将确定他们是否能够有效和特异性地识别PKCiota依赖和独立的人类患者肺腺癌，并确认实验药物是否可以抑制PKCiota依赖和独立患者肺癌的生长。 因为PKCiota通路对其他癌症也很重要，研究人员认为他们的发现可能适用于肺癌以外的癌症。我们也将拭目以待！ 原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31378680
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