2019.10.26 吴佩杰分享“蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2调控胶质母细胞瘤”的故事胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，经过近几十年的努力，临床诊断和治疗方面取得了一些进步，但是仍然缺乏靶向治疗策略，患者生存期短。表观遗传调控失调是肿瘤发生发展的重要因素，考虑到表观遗传调控的可逆性，寻找促进胶质母细胞瘤进展的关键表观遗传调控因子对提供靶向治疗策略具有重要意义。
在最新的这项研究中，研究人员通过临床样本的大数据分析（TCGA，CGGA），发现蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2与胶质瘤恶性程度正相关，PRMT2高表达与病人生存期短相关。研究表明蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2敲低导致胶质母细胞瘤细胞增殖受阻和肿瘤干细胞自我更新能力显著降低；颅内原位成瘤模型显示PRMT2缺失极大地抑制了肿瘤的生长，荷瘤小鼠生存期显著延长（下图）。
通过RNA-seq分析，他们发现PRMT2缺失主要导致细胞周期、促癌信号通路等相关基因表达下降。更进一步的机制探索揭示PRMT2主要通过介导组蛋白非对称性精氨酸甲基化H3R8me2as参与基因转录激活：H3R8me2as富集于激活的启动子和增强子区，H3R8me2as的下降与相应靶基因的表达水平以及调控区域激活性组蛋白修饰水平的下调显著相关。这是首次明确组蛋白H3R8me2as在染色质的分布情况，也是目前为数不多的组蛋白精氨酸甲基化在全基因组分布的数据之一。
此外，研究者还构建了PRMT2酶活性失活的突变体，通过体外和体内实验证实PRMT2的促癌功能依赖于其酶活性。据了解，研究者目前正在与合作单位协同开发PRMT2特异的抑制剂。 总的来说，此研究揭示了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT2参与胶质母细胞瘤发生发展的表观遗传调控机制，靶向其酶活性有望为将来的抗癌靶向治疗提供新的方案。
|
