携手抗癌丨超越一个世纪的发现之旅，肿瘤病毒研究这110年

郑教授开篇明义，指出一个多世纪以来，基于肿瘤病毒的发现与肿瘤病毒学的发展，让我们如今对分子生物学与肿瘤生物学等一系列的学术认知和学科发展起到了明确推动作用。今天的报告就是讲述肿瘤病毒学领域这一百多年的发展历程，让广大同道通历史、展未来。

据已有癌症统计数据表明，2012年全球1400万癌症新发病例中，由感染引起的癌症占比达到15.4%（220万），其中包括幽门螺旋杆菌、人乳头状瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）等病毒感染类型。

回顾肿瘤病毒整体发展历史，最早记载是1907年意大利科学家发现HPV是皮肤疣的病原。比较著名的是1911年美国科学家发现把鸡的恶性肉瘤滤出液接种于另外一些正常鸡，导致正常鸡也生长出同样的恶性肿瘤。这些早期的惊人发现随后带来一系列的科学研究，发现了多样的动物/人的病毒，例如1930年发现家兔乳头瘤病毒（CRPV）、1965年第一次发现人类肿瘤病毒——EB病毒。

近几十年肿瘤病毒陆续被发现，同时对肿瘤病毒如何致癌的机理研究也在逐步加深，并且带动了抗肿瘤病毒药物的研发，可以说针对治疗肿瘤病毒导致感染以及肿瘤病毒引发的癌症，已经显著促进了学科整体发展，发挥了重要作用。

首先讲述的是上文中所提到的，美国病理学家Peyton Rous用一只母鸡身上的肉瘤组织制成无细胞滤液，并把它接种入健康的鸡体内，接受滤液的鸡也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。滤液中的致病原（今知为劳斯氏肉瘤病毒）可通过鸡体或受精卵而传播。1911年，Rous把研究发现整理成文分别发表在《JAMA》与《J Exp Med》。1958年研究成果被授予素有“诺奖风向标”之称的拉斯克医学奖，并终于在1966年，Rous因“发现病毒在大多数癌症中所起到的作用”获得诺贝尔生理或医学奖，时年已经87岁，成为最年长诺贝尔奖获奖者。

在Rous的研究发现的带动下，1933年，Richard Shope发现了一种野生棉尾兔的乳头状瘤可借助无细胞滤液传播，并将研究结果发表于《J Exp Med》，该学术成果于1957年获得了拉斯克医学奖。

很快，1936年由John Bittner研究发现了小鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus)。1951年和1953年，Ludwik Gross分别探索发现了Gross小鼠白血病病毒(Gross   murine leukemia virus)和鼠多瘤病毒(murine polyomavirus)，Gross教授也因发现哺乳动物白血病和癌症诱导病毒于1974年荣获拉斯克医学奖。

在此过程中，病毒学家都在致力于寻找更多的动物肿瘤病毒，不仅限于上述的老鼠、棉尾兔，此后发现了更多的鸟类和哺乳动物RNA肿瘤病毒。

为了能够证明这些RNA病毒能够引起肿瘤，病毒学家们也进行了大量工作以寻求答案。

既往根据中心法则，从DNA到RNA，再到蛋白质，这是一条铁打的通路，RNA是没法反向生成DNA的。但Howard Temin提出猜想，存在一种能酶能够将RNA反向转录成DNA。终于在1970年找到了逆转录酶并将研究发表于《Nature》；几乎同时，David Baltimore也在研究鼠白血病病毒的时候发现了逆转录酶。为此，Howard Temin与David Baltimore一起获得了1975年的诺贝尔生理学或医学奖。这项工作让Temin和Baltimore两位研究者以及他们的老师Dulbecco在1975年共享了诺贝尔生理学或医学奖。

郑教授还介绍，通过对禽白血病病毒与两种转导逆转录病毒的基因组结构比较，使得病毒致癌基因被发现。通过对RNA肿瘤病毒及其癌基因的研究，让各类信号转导途径被发现、被梳理与命名。

Michael Bishop与Harold Varmus在对病毒研究过程中发现了原癌基因，这个在病毒学中的发现，为现代肿瘤学奠定了基础，拉开了病毒感染导致癌细胞生长的认知序幕。在他们的研究发表后，一个又一个的致癌基因得以发现，也正是基于这些发现，才让我们研发越来越强的抗癌药物。1989年，Michael Bishop与Harold Varmus因为发现原癌基因获得了诺贝尔生理学或医学奖。

总的来讲，癌基因概念最终得以确立。郑教授指出有以下几个要点：

1）病毒致癌基因的细胞起源：转化逆转录病毒携带的致癌基因来源于细胞基因；

2）参与癌症发展的致癌基因是正常细胞基因的异常版本，在生长控制中发挥作用，这是癌症的遗传基础；

3）肿瘤的发展需要多种遗传变化；

4）正反馈和负反馈基因作为癌症基因：让癌细胞中的原癌基因和抑癌基因都发生了改变；

5）癌症分子基础的统一：不同种类的致癌基因会相互作用、影响细胞生长调控通路。

较早展开研究的人类癌症病毒就是EBV。1964年，Epstein和Barr等科学家首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到疱疹病毒颗粒。我国最早开展EBV研究的是病毒学家曾毅院士，在上世纪七八十年代开展大量研究并成功发现了EBV与鼻咽癌的关系。

1965年，Baruch Blumberg在研究中在一位澳大利亚土著居民的血液中发现了新的澳大利亚抗原（后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原)。使得乙肝疫苗的研制成为可能，他因此获得了1976年诺贝尔生理学和医学奖。

1993年，Richard Roberts和Phillip Sharp以对其在1977年分别发现了“不连续基因/断裂基因（RNA Splicing)”，获得了诺贝尔生理学或医学奖。1977年，二人的实验室分别发现有些基因的编码区域并不是连续的，而是将一部份碱基顺序切除，将余下的部份衔接起来，成为成熟的mRNA，此过程称之为剪接（splicing），彻底的改变了既往认定的简单的基因结构。

时间来到上世纪七八十年代，NCI工作的Robert Gallo带领实验室陆续发现了T细胞生长因子和IL-2，并以此为基础，后续发现了T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）和艾滋病病毒（HIV），因此于1982年和1986年两度获得美国医学最高奖——拉斯克奖；同时因在病毒学领域一系列的重大发现，尤其在艾滋病研究方面的卓越成就，多次获得诺贝尔奖提名，但遗憾未能获奖。

接下来就是我们比较熟知的HPV与宫颈癌的研究，1976年，Harald zur Hausen提出了HPV而非单纯疱疹病毒是宫颈癌病变主要诱因的假说，并于1983年在宫颈癌中确定了HPV16和HPV18病毒，这项研究直接为宫颈癌疫苗面世奠定了基础，为全球防治宫颈癌做出突出贡献，被誉为“HPV疫苗之父”的Harald zur Hausen也于2008年获得诺贝尔生理学或医学奖。

宫颈癌的确是严重危害全球女性健康的“杀手”，2018年癌症统计数据显示，在中国每年有7万多例新增宫颈癌和3万多例死亡宫颈癌患者，而HPV疫苗的探索发现为防治宫颈癌提供了明确有效的手段，在HPV疫苗探索历程中，我国的周建教授与澳大利亚Ian Frazer于1991年发现了同时将L1和L2混合时，能够产出HPV16的类病毒颗粒；1992年，Douglas Lowy和John Schiller因找到可用于发展HPV疫苗的技术获得2017年拉斯克临床医学研究奖。

目前，已有多种HPV疫苗获批上市，WHO发布《加速消除宫颈癌全球2030战略》。虽然有HPV疫苗预防HPV感染，但治疗HPV感染方面还是特别棘手。不过目前已有通过免疫相关疗法治疗HPV感染的探索，期待能够得到更多有效结果。

接下来就是针对HCV的探索，2020年的诺贝尔生理学或医学奖被颁发给Harvey J. Alter、Michael Houghton和Charles Rice，以表彰他们对发现HCV所做出的贡献。诺贝尔奖官网评价：“由于他们的发现，现在可以进行高度敏感的病毒血液检测，这些检测基本上消除了世界许多地区输血后肝炎，大大提升了全球健康水平。他们的发现也使抗丙型肝炎病毒的药物得以迅速发展，目前已有系列药物获批用于临床实践，提高了从世界人口中根除HCV的希望。”

这里郑教授在报告中分享了Harvey J. Alter的一句名言：“There is no elevator to success，you have to take the stairs”，也以此与广大同道共勉。

最后，郑教授讲述了卡波氏肉瘤病毒（KSHV），提到KSHV就不能不提到Yuan Chang和Patrick Moore，正是他们夫妻二人于1994年在艾滋病患者卡波西肉瘤组织中第一次发现病毒，郑教授也进一步分享了病毒发现发表过程中的故事。后二人又于2008年发现了默克尔细胞多瘤病毒（Merkel Cell Polyomavirus，MCV）。

正是基于众多病毒学家对科研工作的认真钻研精神，使得肿瘤病毒不断被发现并予以针对机理、通路等多方面的深入探索，让我们如今对肿瘤病毒有了越来越多的认识，“揭穿”肿瘤病毒的“伎俩”，也让我们能够有越来越多的手段来“对抗”，从而保护人类健康！

主题报告后的讨论环节，大会主持刘学锋教授邀请郑志明教授与线上同道围绕当前热点病毒研究、HPV疫苗应用与HPV抗病毒药物探索难点以及病毒变异对其所引发的癌症有无影响等话题展开了深入探讨。

郑教授在回答抗病毒药物研发所面临的主要难点时指出，以HPV抗病毒药物研发举例，一方面就是HPV无法体外培养，从而对药物筛选造成困扰；另一方面就是目前对病毒的分子生物学认识仍不够深入，相关基础研究较为滞后，也是造成抗病毒药物研发的影响因素。

面对线上提出的“病毒都在不断变异，那么携带癌基因的病毒所导致的癌症是不是也在发生变化？癌症特性有无变化？”这一问题，郑教授表示，因为DNA比较稳定，而RNA不稳定、变异较快，RNA肿瘤病毒的变异就较DNA肿瘤病毒更高，并且有些变异能够导致癌基因活性增高或活性降低，从而与致癌性发生联系。同时需要注意的是，其实很多变异并未对病毒产生明确影响，而只是一些“无效”变异，通过散发的癌症病例也无法找出这些变异与癌症间的明确规律。

同时，与会学者们也在讨论中分别表示，通过本次报告对癌症病毒的发展历史有了深入了解，并对科学家们一直以来的科学严谨与敬业精神表示了敬仰。

转载自微信公众号：中国医学论坛报今日肿瘤