Cell丨宋尔卫/刘强合作组报道免疫检查点抑制疗法可以解除肿瘤特异抗体治疗中巨噬细胞的免疫抑制

抗肿瘤靶向抗体已经广泛应用于肿瘤的临床治疗。应用于白血病和淋巴癌的针对CD20的嵌合型抗体美罗华（利妥昔单抗，Rituximab）是目前应用最成功的抗肿瘤抗体之一。HER2/Neu是在乳腺癌等多种癌症中高表达的原癌基因产物并且是肿瘤靶向治疗药物选择的重要靶点。针对HER2抗原的赫赛汀（曲妥珠单抗，Trastuzumab）是人源化单克隆抗体，即抗体恒定区Fc端来源于人的序列。Trastuzumab不仅通过干扰通过干扰肿瘤细胞中通过HER2的生长信号来发挥作用，也能通过刺激免疫系统的机制来清除肿瘤。

抗体的抗原结合片段Fab结合肿瘤细胞表面抗原，而Fc片段与免疫细胞上的Fc受体（FcγRs）结合从而介导免疫细胞的抗肿瘤反应。这种抗体介导的免疫细胞的抗肿瘤反应一般通过主要由NK细胞介导的抗体依赖的细胞杀伤（Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）和主要由巨噬细胞介导的抗体依赖的细胞吞噬（Antibody-dependent cellular phagocytosis,ADCP）等机制。

NK细胞和T细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，当NK细胞或细胞毒性T细胞被活化后通过释放穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzyme）来杀伤靶细胞。但NK细胞或T细胞的活性受免疫检查点分子抑制。当肿瘤表面或抗原递呈细胞表面的PD-L1/L2与活化的T细胞或NK细胞表面PD-1结合后，抑制T细胞或NK细胞的杀伤功能。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）也因能够有效对抗多种肿瘤，在临床应用中受到越来越多的重视。

巨噬细胞是在肿瘤微环境中数目较多的一种细胞。巨噬细胞有着表型和功能上的异质性，并具有较高的可塑性，可以根据环境中细胞因子不同而改变表型和功能。然而，巨噬细胞在吞噬肿瘤细胞特别是ADCP之后自身表型的改变以及对免疫效应细胞的影响仍知之甚少。对这一领域的研究，有助于开发更有效的临床治疗方案。

10月4日，Cell杂志在线发表了来自中山大学宋尔卫和刘强合作团队的提名为Immune Checkpoint Inhibition Overcomes ADCP-Induced Immunosuppression by Macrophages研究论文【1】。在文章中作者报道了ADCP可以诱导巨噬细胞产生免疫抑制，而针对这种免疫抑制的ICIs可以促进抗肿瘤抗体的治疗效果。

作者首先建立了巨噬细胞通过ADCP吞噬HER2+乳腺癌细胞系的培养系统，当将ADCP后的巨噬细胞与NK细胞共培养时，发现这种巨噬细胞可以抑制NK细胞的增殖和ADCC活性并能抑制T细胞的肿瘤杀伤作用。因此，发生ADCP之后的巨噬细胞具有了免疫抑制作用。在trastuzumab作为新辅助治疗（neoadjuvant）病人中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophages, TAMs）的数目与病人对抗体的相应和肿瘤中NK细胞和CD8+T细胞的数目呈负相关，这提示了这些巨噬细胞的免疫抑制表型。并且在小鼠中，TAMs的存在减弱了抗体对肿瘤的治疗效果。

作者进一步研究了ADCP诱导巨噬细胞免疫抑制的机制。发生ADCP后的巨噬细胞中PD-L1和IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase）在mRNA和蛋白水平均有升高。通过抗PD-L1抗体和/或IDO抑制剂可以解除发生ADCP的巨噬细胞对NK细胞和T细胞的免疫抑制作用。因此巨噬细胞是通过PD-L1和IDO发挥免疫抑制功能。作者随后发现了发生ADCP后的巨噬细胞释放活性IL-1β从而引起PD-L1和IDO的高表达，而活化型caspase-1促进IL-1β片段的生成。当发生ADCP时，FcγR信号促使AIM2被招募到吞噬体并且被肿瘤细胞DNA激活，从而在 caspase-1的活化中起重要作用。

最后，在病人中，trastuzumab作为新辅助治疗上调HER2+阳性乳腺癌病人中肿瘤相关巨噬细胞的PD-L1和 IDO表达，并与病人对trastuzumab不良应答相关。在小鼠模型中抗肿瘤抗体联合应用抗PD-L1抗体和/或IDO抑制剂能明显促进小鼠对抗肿瘤抗体的相应，增加NK细胞和CD8+T细胞的肿瘤浸润。并且这种协同治疗效果依赖于巨噬细胞和AIM2/IL-1β信号。

总的来说，该研究发现了ADCP可以引起巨噬细胞的免疫抑制这一新的现象，揭示了免疫抑制由巨噬细胞中上调的PD-L1和IDO来介导，以及ADCP通过FcR信号/肿瘤DNA-AIM2-ccaspase1-Il-1β这一轴线来上调PD-L1和IDO的机制。在临床前实验中证实了免疫检查点抑制剂与抗肿瘤抗体的协同治疗效果。这些发现为免疫检查点抑制剂与抗肿瘤抗体的协同治疗提供了支持性证据。

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