2019.09.04   博士研究生黄曌研究成果发表于国际学术刊物Hepatology

2019年9月4日，我室博士研究生黄曌在国际学术期刊Hepatology（影响因子14.971）发表了题为“PDLIM1 inhibits tumor metastasis through activating Hippo signalingin hepatocellular carcinoma”的研究论文。

肿瘤发生发展与胚胎发育过程具有明显的相似之处。胚胎发育的一系列特征，包括上皮间质转化、血管生成、细胞迁移等，同时也是肿瘤转移的重要标志。因此，肿瘤又被认为是一个发育生物学问题。胚胎发育关键信号通路（包括Notch, Wnt, Hedgehog等）在发育成熟后及时回复至静息状态，是维持器官正常形态，发挥生理作用的前提。癌变过程中这些信号通路被重新激活，成为肿瘤转移的关键因素，然而其重新激活的分子机制仍知之甚微。我们前期发现PDLIM1的表观沉默促使E-cadherin/β-catenin复合物解离，激活Wnt信号通路，促进结直肠癌转移，揭示了Wnt通路的上游分子事件（Chen HN et al., CancerRes. 2016;76:1122-34）。

Hippo信号通路作为另一个发育关键通路，在调节器官大小，特别是肝脏再生功能发挥重要作用。在肝脏发育过程中，Hippo信号失活，从而激活共转录因子YAP，促进肝脏生长。发育完成后，Hippo信号被激活，抑制YAP的功能。该研究表明PDLIM1同时也是维持Hippo信号通路激活的关键调控基因。组织病理学结果表明，PDLIM1的低表达与肝癌转移密切相关。通过功能拮抗与表达干预实验，证实敲降PDLIM1可诱导肝癌细胞的上皮间质转化、增强细胞体外迁移侵袭能力，并促进体内的肿瘤转移。进一步研究发现，PDLIM1可通过其Asn145氨基酸位点竞争性结合ACTN4，削弱ACTN4与F-actin之间的相互作用，从而抑制F-actin的过度生长，这是维持Hippo信号通路正常激活的条件之一。当肿瘤细胞内PDLIM1表达受到阻抑，高丰度的F-actin可诱导LATS1去磷酸化，使Hippo信号失活并诱导YAP的激活，促进肿瘤转移。该研究揭示了一个新的Hippo信号通路调控基因PDLIM1抑制肝癌转移的分子机制，表明PDLIM1在肝癌组织中的缺失预示着更高的肿瘤转移风险。

Doi:10.1002/hep.30930.