2019.08.31张喆分享“去泛素化酶维持蛋白质稳态及GSH耗尽后肿瘤细胞的存活”的故事

肿瘤的发生和发展导致高氧化应激状态。Harris等人在Cell Metabolism上发表的　Deubiquitinases Maintain Protein Homeostasis and Survival of Cancer Cells upon Glutathione Depletion 的研究表明，当谷胱甘肽耗尽时，癌细胞依靠去泛素化酶来维持蛋白质的稳态和细胞的生存能力。去泛素酶和谷胱甘肽合成的联合抑制会导致蛋白质毒性和内质网应激以及细胞死亡。

细胞在肿瘤的发生和发展过程中受到氧化应激的影响，这就对癌细胞产生了选择性压力，使其能够适应这些条件。在这里，作者研究了癌细胞对最丰富的细胞抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)的依赖性。虽然癌细胞对谷胱甘肽合成抑制敏感，但大多数癌细胞对谷胱甘肽的耗竭具有抵抗性。为了确定这种耐药性所需的细胞通路，我们进行了遗传和药理学筛选。这两种方法都揭示了抑制去泛素化酶(DUBs)会使癌细胞对谷胱甘肽耗竭敏感。抑制谷胱甘肽合成的同时结合DuBs抑制，导致多泛素化蛋白的累积，诱导蛋白质毒性应激从而使细胞死亡。这些研究结果表明，GSH的耗竭使癌细胞依赖DuBs保持蛋白质稳态和细胞活力，揭示了潜在的癌症治疗途径。