Cell | 综述 Hallmarks of Health

2013年Guido Kroemer等人在Cell发表题为“The hallmarks of aging”的综述，系统的总结了衰老的9大标志，给衰老领域的研究人员很好的梳理了研究背景，该文章已经被众多的衰老领域研究人员引用。2020年12月18日Cell online的一篇“ Hallmarks of Health”文章又将在健康领域激起多大的水花呢？

传统意义上，健康被定义为没有病理。但本文的作者Guido Kroemer等人则想努力地将健康定义概括成维持生理的组织和动态特征。作者认为“健康的标志”不仅仅是活力的指标，而是“起因地”参与了其体内平衡的维持。因此，健康的每一个标志都应该理想地满足以下条件:(1)它应该与健康状态相关联;(2)其实验或现实生活中的扰动应该具有极大的致病性;(3)其实验性或医疗性维护或修复应具有广泛的有益健康活动。基于以上三个条件，作者系统地提出了八个健康指标（图1），分别为integrity of barriers、containment of local perturbations、recycling and turnover、integration of circuitries、rhythmic oscillations、homeostatic resilience、hormetic regulation、repair and regeneration。这八大特征可以分为三类，分别为空间特征（Spatial compartmentalization)、维持体内的稳态(Maintenance of homeostasis)和对压力的反应（Responses to stress)。

图1

下面我们对八大特征进行具体的介绍

1.完整的屏障（Integrity of Barriers)
所有的生物都会建立选择性的屏障来保护他们的环境以维持他们的身份（作为内部和外部世界之间的边界）和减少熵（entropy）。细胞与细胞之间，亚细胞器之间的隔间存在的内在屏障保证了它们的界限，有利于重要的电生理活动、细胞内渗透压的维持、新陈代谢的循环等活动的进行。该文列举了细胞器水平的代表性例子（图2A）来说明选择性屏障的完整性对维持健康的重要性（线粒体和细胞核、血脑屏障等）。由此可见维持屏障功能对健康具有广泛积极的促进作用。

图2

2.遏制局部扰动（Containment of Local Perturbations)
人类有机体在不断的受到惰性或明显的局部扰动，这些扰动可能源自于不完全或者不对称的细胞分裂过程中内在的“意外（accidents）”。比如，DNA修复失败，细胞表观遗传特征的丢失以及细胞器功能的丢失等。此外，外部因素（病原体、机械或物理化学的创伤等）都会引起机体的局部扰动和破坏屏障。这种损失可能会造成超过机体修复损伤能力的水平，导致疾病，严重者会引起全身性的炎症、无法控制的感染或恶性疾病导致死亡（图2B）。

3.再循环和更换（Recycling and Turnover）
即便在近乎完美的空间分隔环境中，由于屏障功能的维持和适当调整的包容机制，构成有机体的每一个亚细胞/细胞和超细胞单元都经历着内源性损伤引起的修饰（如蛋白质、脂质和核酸的氧化修饰，或大分子失去原有的构象的自发变形和降解）或外源性压力（导致损伤的加速）。因此，为了避免退化，大多数细胞成分和大多数细胞类型必须不断循环，这意味着它们必须在没有错误的情况下进行主动破话和替换（图3）。在合成过程中，机体不同成分的平衡转换是维持健康状态所必需的。

图3

4.“集成电路”（Integration of Circuitries）

生物体以一中有利于电路集成的方式形成在组织各阶层内部之间，赋予他们在一段时间内保持整个系统稳定的能力（图4）。

图4

5.节律振荡（Rhythmic Oscillations）
分子和细胞事件（如胚胎发育或再生）的精确顺序、时间控制以及时间本身对生命是至关重要的。此外，日内节律、昼夜节律和infradian oscillations提供生理功能的节律性，有助于维持机体内环境的平衡。超传统的节奏(周期小于24小时)，以重要器官的功能为例，(如脑电活动、心率、呼吸和蠕动)90分钟脉动分泌皮质醇和促肾上腺皮质激素作为应激反应的一部分(Russell and Lightman, 2019),肿瘤抑制基因TP53在DNA损伤后的~ 5h振荡激活模式(Stewart-Ornstein and Lahav, 2017)或者细胞周期具有固定的阶段和检查点序列。然而，研究得最好的节律性振荡是进化上保守的昼夜节律钟(Cederrothet al., 2019)（图4）。

6.稳态弹性（Homeostatic Resilience）
稳态循环将大量的生物参数(如血液pH值、血清渗透压、动脉血氧和二氧化碳、血糖、血压、体温、体重或激素浓度)维持在接近恒定的水平，除非调节器的设定值发生改变，从而导致慢性疾病。由于特定激素的缺乏或过量生产而引起的内分泌反馈回路（Endocrine feedback loops）失调说明了自我平衡调节的基本重要性。体内稳态弹性包括遗传、神经、代谢、免疫和微生物等机制（图5A，5B）。

图5

7.Hormetic调节（Hormetic Regulation）
Hormesis依赖于生物过程，在此过程中，低剂量的毒素引发保护性反应，防止机体在暴露于高剂量相同毒素时受到伤害(Gems and Partridge, 2008)。“hormesis”一词现在被广泛用于描述低剂量的压力源在细胞和生物体中引起适应性反应，通过被称为hormetins的作用维持体内平衡，同时增加生物可塑性(图 5A，5C)(Calabrese, 2018)。

8.修复和再生（Repair and Regeneration）
机体健康经常受到多种内在和外在损害的威胁。这种损伤必须修复，只要有可能，丢失的功能元素必须再生，以实现完全恢复(重建和整合)。与不受特定刺激而发生的翻转(特征3)不同，修复和再生是针对系统受到的特定类型的损害而以特定方式发生的刺激反应。因此，细胞已经发展出复杂的信号网络，系统地感知并对身体各层次的特定类型的损伤作出反应(图5A)。

最后，作者猜测未来的医学健康有可能在传统疾病医学发挥作用之前就监测到危险的信号，并通过有针对性的措施将其拦截。在这种情况下，健康特征的概念化可能为未来的机制研究建立一个框架以及为设计人类健康跨度和寿命的干预措施建立一个框架。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33340459/